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              腸道菌群相關代謝物--氧化三甲胺TMAO生物學功能

              來源: 麥特繪譜生物科技(上海)有限公司   2019-2-22   訪問量:2612評論(0)

              氧化三甲胺(Trimethylamine N-oxide,TMAO)是一種腸源性的菌群相關代謝產物,其在宿主肝臟中合成,前體三甲胺(TMA)的生成離不開腸道菌群的參與。腸道中的部分菌群可產生三甲胺裂解酶,將直接飲食攝入或間接生成的膽堿、甜菜堿、肉堿類和TMAO轉化為TMA,后者經門脈循環進入肝臟并被黃素單加氧酶(FMOs)氧化生成TMAO。TMAO具有疏水和親水雙重基團,可調節蛋白質活性和穩定性,增加泡沫細胞生成和抑制膽固醇逆向轉運。最近的研究顯示TMAO是包括心血管疾病在內的許多慢性疾病的潛在風險因子。本文將介紹TMAO代謝和功能以及和諸多疾病間的關聯。

              氧化三甲胺代謝

              腸道微生物群將含有三甲胺基團的復合物代謝生成三甲胺(TMA),并通過肝臟FMOs進一步氧化為TMAO。膳食-腸道微生物-肝臟共同組成了TMAO的生物合成途徑。產生TMA的前體包括TMAO、膽堿、磷脂酰膽堿、肉堿、γ-丁基甜菜堿、甜菜堿、巴豆甜菜堿和甘油磷酰膽堿,這些在魚、牛肉和雞蛋中含量非常豐富。參與生成TMA的酶主要有四種:膽堿-TMA裂解酶(cutC/D)、肉堿單氧合酶(cntA/B)、甜菜堿還原酶和TMAO還原酶。此外cntA/B同源酶yeaW/X也可以利用肉堿、膽堿、γ-丁基甜菜堿和甜菜堿生成TMA。

              腸道微生物群將含有三甲胺基團的復合物代謝生成三甲胺(TMA),并通過肝臟FMOs進一步氧化為TMAO。膳食-腸道微生物-肝臟共同組成了TMAO的生物合成途徑。產生TMA的前體包括TMAO、膽堿、磷脂酰膽堿、肉堿、γ-丁基甜菜堿、甜菜堿、巴豆甜菜堿和甘油磷酰膽堿,這些在魚、牛肉和雞蛋中含量非常豐富。參與生成TMA的酶主要有四種:膽堿-TMA裂解酶(cutC/D)、肉堿單氧合酶(cntA/B)、甜菜堿還原酶和TMAO還原酶。此外cntA/B同源酶yeaW/X也可以利用肉堿、膽堿、γ-丁基甜菜堿和甜菜堿生成TMA。

              cutD是一種s-腺苷-甲硫氨酸激活酶,可激活cutC形一個甘氨酰基自由基。在cutC中,甘氨酰基從半胱氨酸中獲取氫生成巰基自由基,并進一步從膽堿C1位捕獲氫原子,導致分子重排產生TMA。CntA/B是一種雙組分Rieske型加氧酶/還原酶,cntA/B將肉堿進行氧化,C-N鍵處被cntA/B裂解生成TMA和蘋果酸半醛。人體腸道中預計有數百種菌株可表達cutC/D或cntA/B-yeaW/X。奇異變形桿菌是其中一種表達cutC/D的細菌,由于它可以在有氧和厭氧條件下生長,因此被用作篩選膽堿三甲胺裂解酶抑制劑的模型。cutC基因樹與菌群物種樹有很大的不同,例如,同一屬的克雷伯氏菌的拓撲結構不盡相同(Figure 3D)。TMA經門脈循環進入肝臟并被黃素單氧化酶(FMOs)氧化生成TMAO。FMO3是肝臟中最豐富的酶,而FMO1和FMO2也可以催化TMA的氧化。部分FMO3基因功能缺失突變的患者體內累積的TMA會擴散全身,并通過汗液和呼吸釋放,此遺傳病稱為魚腥味綜合癥。此外,研究發現小鼠體內FMO3表達可受雄激素的抑制和雌激素的刺激。

              TMAO與心血管疾病

              TMA-TMAO通路是飲食、腸道微生物群、動脈粥樣硬化和血栓形成風險之間的一種新的交叉。TMAO循環水平升高被證明可獨立預測重大心臟不良事件的風險,包括心肌梗死、中風或經常規心臟危險因素干預后和腎功能衰竭引起的死亡。膽堿、甜菜堿和肉堿循環水平也被證明與心血管疾病的發生有關,并可預測重大不良心臟事件的風險,但它們對疾病的預后評估依賴于血清TMAO水平。TMAO如何促進動脈粥樣硬化和血栓形成的機制已經在分子水平上進行了研究。TMAO激活血管平滑肌細胞和內皮細胞MAPK、NF-κB信號,導致炎癥基因表達和內皮細胞白細胞的粘附。同時,TMAO還能激活NLRP3炎性小體。TMAO在體內可增加清道夫受體、CD36和SR-A1的表達,誘導巨噬細胞攝取更多修飾的LDL形成泡沫細胞。另外,TMAO降低膽汁酸合成所必需的兩種關鍵酶CYP7A1和CYP27A1以及肝臟中多種膽汁酸轉運蛋白(OATP1、OATP4、MRP2和NTCP)的表達,降低膽汁酸量,導致逆向膽固醇轉運減少。此外, TMAO增加血小板細胞內質網鈣的釋放,從而導致血小板聚集和血栓形成。多種激動劑的刺激可導致血小板鈣釋放增加及活性增強,如ADP、凝血酶和膠原蛋白。

              臨床觀察研究表明TMAO循環水平與血栓風險密切相關。補充膽堿會導致血漿TMAO水平升高和ADP依賴性血小板聚集反應增加。此外,血漿TMAO水平與血小板反應性增加之間存在劑量依賴關系。然而TMAO依賴的血小板反應性增加能夠減弱低劑量阿司匹林誘導的血小板聚集減少,這表明所謂的阿司匹林耐藥性可能部分歸因于腸道菌群促進血栓前因子的生成。血漿TMAO水平升高也有助于解釋使用傳統預防心血管疾病藥物(包括抗血小板藥物)的個體心血管疾病風險升高的現象。盡管大量數據證明TMAO與心血管疾病之間的聯系,但仍然存在許多亟待解決的問題。更重要的是,是否存在TMAO受體?如果確實存在其性質又是如何?這都需要進一步確定。TMAO的功能是作為改變蛋白構象的小分子(蛋白伴侶模擬物),可能不僅通過經典的受體-配體相互作用影響信號通路,也可能作為變構修飾物。此外,TMAO促炎及對血栓形成作用的確切機制還需詳細的分子解釋。TMAO前體TMA是通過GPCR微量胺相關受體5(TAAR5)檢測發現,盡管TAAR5不識別TMAO,但 TMA與TAAR5具有高親和力。另外,TMAO還可增強其他信號轉導(細胞內鈣信號轉導,血小板反應性以及血管緊張素分泌后血壓的持續升高等)。

              多項臨床研究表明,慢性心衰(HF)中TMAO可能通過部分增加心肌纖維化和伴隨心肌舒張功能障礙影響HF易感性和發生風險。但問題是,在急性失代償性HF中,TMAO與不良結局是否存在類似的關系。臨床數據表明,將TMAO納入風險模型結合臨床評分可改善院內死亡率的風險分層。此外,血漿TMAO水平與N-末端proBNP水平同時使用可改善預后預測。

              TMAO與肝病

              膽堿被認為是一種必需營養物質,它可以影響肝臟脂質和膽固醇代謝等多個體內代謝過程,以及通過脂質第二信使和膽汁酸的腸肝循環參與信號轉導。TMAO可通過不同的機制促進NAFLD的發展,比如TMAO在HFD小鼠中上調葡萄糖代謝并增加胰島素抵抗,TMAO也可以通過增加血清炎性細胞因子CCL2的水平來促進胰島素抵抗。TMAO還可通過減少膽固醇轉化為膽汁酸來影響脂質代謝和膽固醇穩態。臨床前及臨床證據表明,腸道膽堿代謝生成的TMA和TMAO可導致脂肪肝疾病的發展。采用減少TMA和/或TMAO的策略可用于治療或預防NAFLD。例如,膽堿的結構類似物3,3-二甲基-1-丁醇,通過抑制微生物TMA裂解酶從而抑制TMA產生,降低TMAO水平,降低高膽堿或左旋肉堿飲食小鼠的動脈粥樣硬化風險。基于個體不同的微生物特征,3,3-二甲基-1-丁醇可能僅對一部分脂肪肝患者有效。因此,需要對NAFLD患者隊列進行額外的分型,以確定全部還是部分NAFLD患者具有系統性TMAO升高的表型。

              TMAO與腎臟疾病

              大鼠模型研究表明腎功能與TMAO水平之間存在密切聯系。在慢性腎病(CKD)相關代謝物研究中,TMAO首次見于透析、移植或晚期CKD的小隊列研究中,但沒有進一步發現。另一項臨床研究中觀察到TMAO高水平的CKD患者(定義為估計腎小球濾過率<60ml/min/1.73m2)與死亡風險顯著增加(HR 1.93,95%CI 1.13-3.29)相關。小鼠模型中,長期喂養TMAO或膽堿可導致腎纖維化,同時腎小管損傷標志物如胱抑素C、磷酸化SMAD3和腎損傷分子1/微管蛋白比值增加。這些觀察結果在多個CKD患者獨立觀察隊列中得到了驗證。

              TMAO與二型糖尿病

              TMAO也和二型糖尿病相關(T2DM)。T2DM小鼠(db/db)的循環TMAO水平比正常小鼠中高10倍。在人類T2DM患者中亦發現循環TMAO水平升高。T2DM還可增強TMAO和不良心血管事件的關聯,包括死亡、心肌梗塞、心衰和不穩定型心絞痛。在T2DM、糖耐量受損、妊娠糖尿病或體重指數(BMI)>27的受試者中,可以觀察到隨著血清TMAO濃度升高,頸動脈內膜-中膜厚度增加,且獨立于年齡、性別和內臟脂肪重量。目前TMAO影響T2D發病機制的機理并不明確。小鼠補充TMAO后,可觀察到肝胰島素信號通路的紊亂和脂肪組織免疫反應的增加。但是在T2DM患者中,更高的心血管風險也可能來自與TMAO代謝相關通路的改變。

              TMAO與癌癥

              循環TMAO的升高與某些癌癥的風險增加有關。一項婦女健康倡議觀察研究表明,在絕經后維生素B12水平較低的婦女中,TMAO濃度越高,患大腸癌的風險越大。在全基因組系統分析中發現了TMAO和結腸直腸癌之間的緊密聯系。另外,在代謝組學研究中觀察到TMAO與侵襲性前列腺癌之間存在正相關。可見,TMAO與多種癌癥關聯的機制值得深入探討。

              微生物三甲胺裂解酶抑制劑

              降低循環TMAO水平已引起人們的廣泛關注,微生物和宿主肝酶都是減少TMAO產生的潛在靶標。在攝取含TMA的營養物后,不同的微生物酶系統參與TMA的生成。膽堿利用基因簇編碼催化和調節多肽、膽堿TMA-裂解酶(CutC)和膽堿TMA-裂解酶激活酶(CutD),現在已知的其他微生物酶系統包括肉堿單加氧酶(CntA/CntB和YeaW/YeaX)。膽堿類似物3,3-二甲基丁醇(DMB)已被發現對膽堿TMA裂解酶活性有抑制作用,DMB被開發為CutC的競爭性抑制劑,以減少TMAO的產生,從而減弱膽堿在動脈粥樣硬化中的促進作用。該抑制劑對含有CutC的人腸道共生菌具有非致死性影響,能抑制培養的共生菌中TMA的產生,并能降低膽堿補充飲食的小鼠血漿TMAO水平。最重要的是,暴露于DMB也能減緩AopE-/-小鼠的動脈粥樣硬化的發展。DMB是一種天然產物,主要分布在某些香醋、紅酒、冷榨特級初榨橄欖油和葡萄籽油中。目前沒有發現DMB對肝臟或腎功能有任何不良影響,甚至在小鼠飲水高達1%的情況下也沒有發現。其他未被證實的潛在TMA抑制劑包括米曲肼(肉堿類似物,降低肉堿到TMA的轉化)和白藜蘆醇(不是抑制劑,但可改變腸道菌群組成降低TMAO)。

              小結

              TMAO和心血管疾病之間的聯系已經在不同隊列中進行了研究,除此之外,TMAO還會對慢性腎病腎功能不全和死亡風險、II型糖尿病、胰島素抵抗、非酒精性脂肪肝和某些癌癥的發生發展產生影響。這些研究表明,TMAO循環水平有可能為TMAO相關疾病的干預提供一定的依據。針對TMAO生物合成途徑,可以通過幾個關鍵步驟來實現,包括通過攝入具有微生物酶抑制作用的營養物質抑制腸道TMA的代謝,控制攝入富含TMA前體的飲食,抑制肝臟中TMA向TMAO的轉化。盡管許多研究指出血漿膽堿、氧化三甲胺和疾病之間存在聯系,但現有研究數據仍不夠充分,還需要進一步對TMAO展開系統的臨床研究。

              參考文獻

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              3. Jonsson AL, Bäckhed F. Role of gut microbiota in atherosclerosis. Nat Rev Cardiol. 2016. doi:10.1038/nrcardio.2016.183.

              4. Cho C E , Caudill M A. Trimethylamine-N-Oxide: Friend, Foe, or Simply Caught in the Cross-Fire?. Trends Endocrinol Metab, 2017, 28(2):121-130.


              精彩回顧

              1. 腸道菌群相關代謝物--短鏈脂肪酸生物學功能

              2. Cell Metabolism | 腸道菌群相關代謝物--膽汁酸生物學功能

              3. NATURE COMMUNICATIONS | 腸道菌群相關代謝物生物學功能解讀—色氨酸代謝




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